[CSCCM点评]Mar：多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的比较
DeBackerD,BistonP,DevriendtJ,etal.NEnglJMed;(9):-
介绍及点评：杜斌
ComparisonofDopamineandNorepinephrineinTreatmentofShock
（CSCCM原创，转载请注明）背景?
休克是危及生命的临床综合征，病死率很高?输液为一线治疗措施，但不足以维持循环稳定?常需应用肾上腺能药物?最常用的药物包括多巴胺和去甲肾上腺素?
多巴胺和去甲肾上腺素的药理作用不同?均为α和β受体兴奋剂?α受体兴奋作用?增加血管阻力?降低心榆出量和局部（皮肤、内脏和肾脏）血流?β受体兴奋作用?通过强心及变时作用维持血流，增加内脏灌注?增加细胞代谢，并具有免疫抑制作用?多巴胺能受体兴奋作用?增加内脏和肾脏灌注，减轻肺水肿?免疫作用：影响下丘脑－垂体功能，降低催乳素和生长激素水平?
多巴胺和去甲肾上腺素上述差异的临床意义尚不清楚?治疗指南和专家推荐意见均将两种药物作为休克患者的一线用药?临床观察显示多巴胺治疗组病死率较高?SOAP研究显示，多巴胺是感染患者死亡的独立危险因素?Meta分析仅入选3项研究共62例患者?
需要随机对照临床试验证实去甲肾上腺素对预后的有益作用方法学?
研究设计?多中心（比利时、奥地利和西班牙的8个ICU）?年12月19日至年10月6日?
研究人群?入选标准?年龄≥18岁?需要升压药物治疗休克?排除标准?年龄18岁?此次休克后应用升压药物（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或苯肾上腺素）已经超过4小时?严重心律失常如快速房颤（HRbpm）或室速?脑死亡?
休克的定义?已经进行足量液体治疗（至少ml晶体液或ml胶体液）?除非CVP12mmHg或PAWP14mmHg?MAP70mmHg或SBPmmHg?组织灌注不足的表现?意识改变，皮肤发花，尿量0.5ml/kg/hr，乳酸2mmol/L?
随机分组?根据参研ICU按照排列区组（permutationblocks）（6-10）进行分层?治疗分组以及五位参考数字放置在密封的不透明信封中?由负责配制药物的人员开封?配制好的药物采用随机分配数字进行标记?医生、治疗护士、研究人员和数据收集者不了解治疗分组?
试验方案?药物剂量的调整?多巴胺：每次增加或减少2μg/kg/min?去甲肾上腺素：每次增加或减少0.02μg/kg/min?目标血压?由主治医生确定?若达到药物最大剂量时仍然低血压，则加用开放标签（open-label）（非设盲）去甲肾上腺素?多巴胺20μg/kg/min?根据参研ICU的治疗常规，专家推荐意见以及治疗指南确定?去甲肾上腺素0.19μg/kg/min?与以上多巴胺剂量作用相似?若患者入选时已经应用升压药物，应尽快改为试验用药?若已经使用多巴胺，且无法停用，可改用开放标签（非设盲）去甲肾上腺素?不允许使用开放标签（非设盲）多巴胺?其他血管活性药物?肾上腺素和血管加压素作为挽救治疗?允许使用强心药物提高心输出量?药物的撤除?首先撤除开放标签（非设盲）去甲肾上腺素?然后撤除试验用药?若再次出现低血压，首先应用试验用药，必要时使用开放标签（非设盲）去甲肾上腺素?试验药物疗程?最多28天?若入选患者转出ICU，并在随机分组后28天内再次收入ICU，再次应用试验药物?28天后由主治医生决定升压药物的应用?
研究终点?主要研究终点：28天病死率?将要研究终点?ICU病死率，住院病死率，6个月病死率，12个月病死率?ICU住院日?无器官支持治疗（升压药物，呼吸机或肾脏替代治疗）天数?血流动力学稳定（MAP达到65mmHg）所需时间?血流动力学指标改变?应用多巴酚丁胺或其他强心药物?副作用?心律失常（室速，室颤，房颤）?心肌坏死?皮肤坏死?肢体缺血?继发感染?
记录指标与时间点?记录指标1（前48小时每6小时一次，第3-5天每8小时一次，第6,7,14,21和28天每日一次）?生命体征?血流动力学指标（SBP,DBP,HR,CVP,PAP）?心输出量?动脉血及混合静脉血（或中心静脉血）血气?血管活性药物剂量?呼吸支持条件?记录指标2（最初7天内每日记录，其后在第14,21和28天记录）?生理指标?每日液体平衡?微生物资料?抗生素治疗?APACHEII评分?SOFA评分?
统计分析?样本量预计为每组例?根据SOAP研究，应用多巴胺的患者病死率43%，去甲肾上腺素患者36%?把握度80%?28天相对病死率降低15%?双尾检验，P0.05?为减少临床观察性研究结果的误差，进行中期分析?分别在50和例患者入选后进行，此后每入选例患者再次进行中期分析?终止研究的标准?去甲肾上腺素优于多巴胺?多巴胺优于去甲肾上腺素?去甲肾上腺素与多巴胺无差异?年10月6日对入选的0名患者预后进行分析后试验终止?所有指标均为意向治疗分析?主要预后终点：未校正卡方检验?Kaplan-Meier生存曲线?混杂因素的影响：COX比例风险回归模型?预先确定的亚组分析?休克种类：感染性，心源性，低血容量性结果?
共入选例患者，多巴胺组例，去甲肾上腺素组例（图1）?
各组患者基本情况无明显差异（表1）?平均年龄约68岁，男性55-60%?SAPSII评分20，SOFA评分9?非手术患者65%?部分指标存在差异，但无临床意义?HR,PaCO2,SaO2,PaO2/FiO2?休克种类?感染性休克62.2%?肺部感染50.2%?腹腔感染26.1%?泌尿系感染8.9%?心源性休克16.7%?低血容量性休克15.7%?氢化可的松：多巴胺组40.1%（n=）vs.去甲肾上腺素组39.7%（n=）?rhAPC：多巴胺组18.8%（n=）vs.去甲肾上腺素组19.1%（n=96）?
血流动力学指标?两组患者MAP相似?去甲肾上腺素组12-24小时MAP稍高（附录图3）?两组患者试验药物剂量相似（附录图4）?开放标签（非设盲）去甲肾上腺素?多巴胺组更多患者使用（26%vs.20%,p0.）?两组患者使用剂量相似?开放标签（非设盲）肾上腺素和血管加压素使用比例相似?开放标签（非设盲）多巴酚丁胺?去甲肾上腺素组更多患者使用?随机分组12小时后多巴胺组患者剂量更大?血流动力学稳定所需时间相似（6.3±5.6hvs.6.0±4.9h,p=0.35）?两组间输液总量没有差异?多巴胺组患者第一天输液量较多?多巴胺组患者第一个24小时尿量较多?多巴胺组患者心率加快更明显?
预后?因两组患者主要预后指标无明显差异而终止试验（附录图5）?28天病死率、ICU病死率、住院病死率、6个月病死率和12个月病死率无差异（表2）?Kaplan-Meier生存曲线无差异（图2）?Cox比例风险分析显示，两组间病死率无差异?根据APACHEII评分、性别及其他相关指标进行校正?其他预后指标（表3）?去甲肾上腺素组无需试验药物天数更多，无需开放标签升压药物天数更多?无需住ICU天数及无需器官功能支持天数无差异?死因分布无差异?
不良反应?多巴胺组心律失常更多?以房颤为主（表3）?更多患者因严重心律失常停用试验药物（6.1%vs.1.6%,p0.）?
亚组分析?三个亚组间疗效无显著差异?心源性休克组：多巴胺治疗28天病死率稍高（图3）讨论?
本研究为多中心、随机、设盲临床试验?对比多巴胺和去甲肾上腺素作为一线升压药物治疗休克?28天病死率无差异?多巴胺组更多患者出现心律失常，且因严重心律失常停用治疗药物的患者比例更多?心源性休克亚组多巴胺治疗患者病死率显著增加?
本研究与临床情况较为接近?28天病死率接近50%?排除标准很少?与既往临床观察结果相似?包括所有接受治疗的休克患者?外部验证（externalvalidation）?试验设计保证最大限度使用试验药物?入选已经使用开放标签升压药物不超过4小时患者?脱离血管活性药物时最后停用试验药物?再次需要使用升压药物时首先使用试验药物?
既往多巴胺和去甲肾上腺素的对照研究?小样本临床观察提示多巴胺对于感染性休克患者有害?Povoa报告多巴胺治疗组患者病死率较低?本研究入选超过例感染性休克患者?多巴胺和去甲肾上腺素治疗预后无差异?
心源性休克患者多巴胺治疗病死率升高?多巴胺增加心输出量的作用更明显?病死率增加的原因不清?心率加快引起缺血事件？?对ACCA-AHA的现行指南提出质疑?指南推荐对于急性心梗导致低血压患者将多巴胺作为一线升压药物?
本研究的局限性?多巴胺升压作用较去甲肾上腺素弱?使用大致等效剂量（对于体循环动脉压而言）?开放标签去甲肾上腺素应用仅有极少差异?多数因顽固性心律失常停用试验药物后使用?开放标签去甲肾上腺素的剂量相似?开放标签肾上腺素或血管加压素的使用比例相似?序贯设计?旨在疗效超过预期时早期终止试验?最终在入选患者数超过预期样本量后试验终止?保证足够的把握度?
总结?多巴胺和去甲肾上腺素组病死率相似?多巴胺治疗的安全性?更多心律失常?心源性休克患者病死率更高述评治疗休克--老药新用TreatingShock--OldDrugs,NewIdeasLevyJH.NEnglJMed;(9):-?
休克为内科急诊?以低血压和组织灌注不足为特点?导致不可逆细胞损伤和死亡?休克原因多种多样?心室功能不全?低血容量?炎症反应对血管的影响?治疗包括扩容，升压药物和病因治疗?应当选择何种升压药物？?
临床医生对升压药物的选择?根据治疗指南，医院常规?多巴胺为一线药物?休克患者对间接作用的药物反应不佳?心衰患者中，多巴胺的作用是促使神经元释放去甲肾上腺素?内源性去甲肾上腺素耗竭时，间接作用药物疗效有限?直接作用药物可能更加有效?肾上腺素和去甲肾上腺素?肾上腺素?用于复苏和治疗过敏?β2激动作用导致高血糖、酸中毒和其他不良反应?去甲肾上腺素?α1兴奋：血管收缩作用?β1兴奋?血管加压素?治疗感染或过敏患者因介质导致的血管舒张性休克?
本研究的总结?多中心随机对照临床试验?例休克患者随机分为多巴胺组和去甲肾上腺素组?休克类型依次为感染性休克（62.2%），心源性休克（16.7%）和低血容量性休克（15.7%）?每日中断镇静主要针对逐渐蓄积的镇静药物的不适当应用?主要预后指标：28天病死率?次要预后指标：不良反应和无器官支持治疗天数?每日中断镇静联合自主呼吸试验能够加快脱机过程?两组患者激素和APC使用情况相似?28天病死率无差异?多巴胺组心律失常发生更多（24.1%vs.12.4%,p0.）?心源性休克患者中，多巴胺组病死率更高（p=0.03）?结论：对于多巴胺作为治疗休克的一线药物提出质疑?
本研究的两个重要局限性?充分液体复苏的定义为输注至少1L晶体液或ml胶体液?液体量相对较少?感染性休克和低血容量性休克占78%?纠正低血容量是这两类休克非常重要的初始治疗?入选患者存在不同程度的容量缺乏?难以确定统一的治疗目标?标准血流动力学监测在确定治疗目标方面存在局限性?液体复苏的种类和容量影响预后?多巴胺和去甲肾上腺素的等效剂量?从未得到证实?
研究中没有明确休克得到纠正的定义?
本研究的临床意义?对于现有治疗指南提出挑战?指南推荐多巴胺作为感染性休克和心源性休克的一线用药?SOAP研究提示，多巴胺治疗是ICU死亡的独立危险因素?心动过速是多巴胺治疗最常见的副作用?对于去甲肾上腺素的考虑?作为治疗休克的一线药物?长期用于治疗ICU患者或心脏外科患者的休克和低血压?血管收缩作用?感染性休克患者MAP70mmHg后，尿量及肌酐清除率显著增加?血管加压素?研究中血管加压素和肾上腺素作为挽救治疗药物?每组患者仅2例使用血管加压素?通过作用V1和V2受体恢复血压?没有多巴胺的心动过速副作用?既往研究证实，接受儿茶酚胺治疗的感染性休克患者应用血管加压素或去甲肾上腺素病死率相似?血管加压素治疗过敏性休克的优势?逆转介质诱导的血管麻痹?
总结?以往观点认为，休克患者使用去甲肾上腺素可能增加死亡风险?这一观点已经过时?本研究显示?任何原因的休克死亡风险均很高?升压药物只是在基础病因得到纠正前为患者赢得时间的治疗措施评论[注]：本文点评内容仅为作者个人的学术观点，不代表CSCCM及任何学术组织的推荐意见?
为什么需要讨论使用何种升压药物？?多巴胺和去甲肾上腺素虽然都是α和β受体兴奋剂，但作用仍有不同?传统观点：去甲肾上腺素的β受体兴奋作用较弱?有关感染性休克的动物试验和临床研究显示?多巴胺主要通过增加心输出量升高血压，去甲肾上腺素主要通过增加外周血管阻力升高血压?去甲肾上腺素维持血压、改善组织灌注的作用强于多巴胺?临床经验提示?根据临床表现判断休克类型并不可靠?没有血流动力学监测时，多巴胺相当于“万金油”?可能并非最佳选择，但也绝非错误治疗?去甲肾上腺素治疗分布性休克优于多巴胺?
本研究发现了什么？?对于休克患者而言，多巴胺和去甲肾上腺素均可作为一线升压药物?并非仅限于感染性休克?心源性休克和低血容量性休克共占入选患者的30%以上?考虑到既往发表的有关感染性休克不同升压药物的对比研究结果，这一结论并不意外?血管加压素与去甲肾上腺素治疗感染性休克并无差异（NEnglJMed;:-）?去甲肾上腺素+多巴酚丁胺与肾上腺素治疗感染性休克并无差异（Lancet;:-）?JosephParrillo述评中指出，现有资料显示，对于感染性休克而言，与使用何种升压药物相比，应用升压药物时机更为重要?与去甲肾上腺素相比，多巴胺加快心率作用更明显?因严重心律失常停药患者更多?对于心源性休克患者，多巴胺治疗增加病死率？！?可能原因在于心律失常？?心率增快加重心肌缺血?心脏内科医生忌讳使用去甲肾上腺素?增加血管阻力，减少组织灌注？?心源性休克意味着血管阻力无法代偿心输出量的降低?单纯加用β受体兴奋剂无法维持血压?β受体兴奋剂降低血管阻力，可进一步降低血压?即使应用多巴胺，也需依靠其α兴奋作用提高血管阻力?有观点认为，α受体兴奋作用增加血压有助于改善冠脉血流?当然同时应当评价血流是否充分?
本研究的潜在影响?是否会改变对于休克的升压药物应用尚不得而知?或许对于心源性休克不再避讳使用去甲肾上腺素？?需要强调维持血压不是目的?应当评价血流改善情况?
本研究的问题?开放标签（非设盲）去甲肾上腺素的应用?多巴胺组26%vs.去甲肾上腺素组20%，p0.?开放标签（非设盲）去甲肾上腺素的剂量较大?最大剂量为0.6–0.8μg/kg/min（见下图）?远远超过去甲肾上腺素组的试验药物用量?是否会影响对试验药物疗效的评价？（CSCCM原创，转载请注明）
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