第六章肾上腺素能神经系统激动药和阻断药

第六章肾上腺素能神经系统激动药和阻断药

第一节肾上腺素受体激动药

一、构效关系与分类

1、拟交感胺类药物（sympathomimeticamines）：肾上腺素受体激动药化学结构均为胺类，且作用与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类药物

2、肾上腺素受体激动药化学基本结构β-苯乙胺，是由苯环、碳链、末端氨基构成

构效关系

1、苯环上的取代

（1）儿茶酚胺类：具有儿茶酚结构的肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺

1）在外周产生明显的α、β受体激动作用，易被COMT灭活，对中枢作用弱，作用时间短

2）结构为苯环3、4位碳上的氢原子被羟基取代的化学结构

（2）非儿茶酚胺类

1）去掉一个羟基，作用时间延长，外周作用减弱

2）去掉两个羟基，口服生物利用度增加，外周作用缓和而持久，中枢作用加强

2、碳链上的取代

1）α碳原子上氢被甲基取代，MAO的代谢被阻碍，作用时间延长

2）α易被摄取-1摄入神经末梢内，促进递质释放

3）α碳和β碳如被其他基团取代，可形成光学异构体

4）在α碳上形成的左旋体，外周作用较强

5）在α碳上形成的右旋体，中枢兴奋作用较强

3、氨基上的取代

1）氨基末端的氢被甲基取代，成为肾上腺素，增加β1受体活性

2）被异丙基取代，成为异丙肾上腺素，进一步增加对β1、β2受体作用，而对α受体作用减弱，对β受体作用逐渐加强

二、α、β肾上腺素受体激动药

肾上腺素epinephrineAdr

1、由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌

2、化学性质不稳定，遇光、热易分解，在中性特别是碱性溶液中易氧化，变为粉红色或棕色而失活，在酸性溶液中较稳定

药动学

1、口服无效：在碱性肠液、胃黏膜和肝中经结合和氧化后迅速被破坏

2、皮下注射因收缩局部血管而吸收缓慢，6~15分钟起效，作用时间较长，维持1~2小时

3、肌内注射吸收较快，维持约30分钟

4、被吸收后，其摄取过程与内源性去甲肾上腺素相似，未被吸收部分，主要在肝内经MAO和COMT催化代谢失活，经尿排出

药理作用

是α、β受体激动药，主要表现为兴奋血管系统、抑制支气管平滑肌、促进新陈代谢

1、心脏：可直接作用于心肌、窦房结和传导组织的β1和β2受体，使心肌收缩率加快、传导加速、兴奋性增强

2、血管：激动血管上的α受体可产生收缩血管作用，激动血管上β2受体则产生舒血管作

用，因此其最终效应取决于血管上分布的Adr受体类型及密度

3、血压：与用药剂量和给药速度有关

1）极小剂量下，收缩与舒张压均下降，较大剂量时均升高

4、平滑肌：取决于平滑肌上Adr受体的分布类型和密度

1）支气管平滑肌：激动支气管平滑肌β2受体，使支气管平滑肌松弛，激动α受体使支气

管黏膜血管收缩

2）胃肠道平滑肌：激动α、β受体，松弛胃肠道平滑肌，表现为胃松弛、肠张力下降、蠕

动频率及振幅降低

3）膀胱平滑肌：激动β受体，松弛尿肌；膀胱括约肌收缩，减缓排尿感，可导致尿潴留

4）子宫平滑肌：与生理状态有关，降低妊娠晚期子宫平滑肌的张力与收缩力

5）代谢：Adr增强机体代谢

6）神经中枢系统：大剂量出现兴奋症状

临床应用

（1）心脏骤停：用于麻醉和手术意外、溺水、药物中毒和房室传导阻滞所致心脏骤停

（2）过敏性休克：治疗过敏性休克的首选药物

（3）支气管哮喘：接触哮喘时的支气管平滑肌痉挛，抑制组织和肥大细胞释放组胺、白三烯等过敏性物质，收缩支气管黏膜血管，减轻呼吸道水中和渗出

（4）局部止血：鼻出血或齿龈出血，用0.1%Adr的纱布或棉球塞出血处

（5）与局麻药物配伍及局部止血：加入微量肾上腺素可延缓局麻药的吸收，延长麻醉时间，但在手指等肢体远端手术时，加入肾上腺素会引起局部组织缺血坏死

（6）血管神经性水肿及血清病：迅速缓解血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、花粉症等变态反应性疾病的症状

（7）治疗青光眼：1%~2%的滴眼液慢性应用，使眼内反应脱敏感化，降低眼压，缓解青光眼的症状

不良反应

常见：心悸、波动性头痛、血压升高、紧张不安、眩晕、乏力

剂量过大或快速静脉滴注：出现血压升高引起的脑出血

严重不良反应：心律失常甚至心室颤动

禁忌症

禁用于高血压、器质性心脏病、冠状动脉粥样硬化、脑动脉硬化、甲状腺亢进、糖尿病

多巴胺（dopamine）

药动学

1、口服无效，易在肝、和肠中破坏，消除迅速

2、常用静脉滴注

3、在体内MAO和COMT催化下迅速代谢失活，故持续时间短暂

4、外源性多巴胺不易通过血脑屏障，故无中枢作用

药理作用

直接激动α、β受体及外周多巴胺受体（D1）,并能促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素

（1）心血管系统

1）血管及血压：低剂量时激动D1受体，使血管舒张，大剂量时激动血管α1受体，引起血管收缩，引起总的外周阻力，使血压升高，这一过程可用α受体阻断药酚妥拉明

2）心脏：高浓度时激动心脏β1受体，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA使心肌收缩力加强。一般剂量对心率无影响，大剂量使心率加快

（2）肾

1）低剂量多巴胺能激动肾血管的D1受体，舒张肾血管，使肾血管流量及肾小球滤过率增加

2）多巴胺能直接抑制肾小管重吸收钠，有排钠利尿的作用

3）大剂量多巴胺能直接激动肾血管的α受体，使肾血管明显收缩，肾血流量减少

临床应用：各种休克、与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭、急性心功能不全

不良反应：

1、一般较轻，偶见恶心、呕吐

2、静滴过快或剂量过大也可引起心动过速、心律失常及肾血管收缩导致肾功能下降

3、静滴外漏也可引起局部组织缺血坏死

禁忌症：高血压及器质性心脏病患者慎用

药物相互作用：合用单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药，多巴胺剂量应酌减

麻黄碱（ephedrine）

药动学

1、口服易吸收，口服后1小时达到Cmax

2、也可皮下或肌内注射给药，吸收后可通过血脑屏障进入脑脊液，也可分泌到乳汁中

3、小部分经MAO代谢，大部分以原形经肾排泄，消除缓慢，故作用较肾上腺素持久

4、t1/2为3~6小时，一次给药作用可持续3~6小时

药理作用

（1）既有激动α、β受体的作用，又有促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质的间接作用，

（2）与Adr相比的特点

1）化学性质稳定，口服有效

2）拟Adr作用弱而持久

3）中枢兴奋作用显著

4）易产生快速耐受性，停药1周后可恢复

1、心血管系统：

1）心脏兴奋，加强心肌收缩力，增加心排出量

2）由于血压升高反射性引起迷走神经兴奋，故心率不变或稍缓慢

3)一般剂量下内脏血流量减少，但冠脉、脑血管和骨骼肌血流量增加

4）升压作用缓和，持续时间较长，达3~6小时，无继发性血压下降

2、支气管平滑肌：松弛支气管平滑肌，作用较Adr弱，起效慢，但维持时间长

3、中枢神经系统：与Adr不同，具有明显的中枢兴奋作用，较大剂量能兴奋大脑皮层和皮层下中枢，引起不安和失眠等

临床应用：某些低血压状态；预防支气管发作及其轻症治疗；充血性鼻塞；缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状

不良反应：中枢兴奋引起的不安、失眠、头痛、震颤

禁忌症：同Adr

注意事项：

1、晚间服用易加镇静催眠药防止失眠

2、短期服用易产生快速耐受性

三、α肾上腺素受体激动药

（一）α1、α2肾上腺素受体激动药

药动学

1、口服无效，因收缩胃黏膜血管而极少被吸收，加之受到碱性肠液的破坏及胃肠道与肝脏的代谢

2、不能皮下或肌内注射，强烈收缩血管，易致局部组织缺血坏死，有“打到哪里，烂到哪里”之称

3、可静脉注射，但作用时间短暂，故用静脉滴注给药

4、与内源性NA类似,讲入体内的外源性NA大部分被NA能神经未梢主动摄取,当血中NA浓度较高时,也可被非神经组织如心肌和平滑肌所摄取。未被摄取的NA可在肝内迅速谢,其过程与Adr相似,从尿中排出。

5、代谢产物为间甲肾上腺素和3-甲氧-4-羟扁桃酸,经肾排泄。

[药理作用]

NA主要激动α1α2受体,对心脏β1受体有较弱的激动作用,对β2受体几乎无作用。

(1)血管:激动血管的α1受体,表现出较强的血管收缩效应。

(2)心脏:激动心脏的β1受体,使心肌收缩力加强,传导加速,心肌耗氧量增加。在整体情况下,因血压升高而反射性引起迷走神经兴奋,故表现为心率减慢。剂量过大时,因心肌自律性升高可导致心律失常,但较肾上腺素少见。

(3)血压:小剂量滴注时由于心脏兴奋,收缩压升高,脉压加大。大剂量时,几乎使所有血管强烈收缩而使外周阻力明显增高,故收缩压和舒张压均显著升高,脉压变小。

(4)其他:大剂量时可使血糖升高

[临床应用]

(1)抗休克:NA在休克的治疗中已不占重要地位,仅用于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除术后或药物中毒引起的低血压。

(2)上消化道止血:用于食管静脉扩张破裂出血及胃出血等。将1~3mg的NA适当稀释后口服,可使食管和胃黏膜血管收缩,达到局部止血效果。

不良反应及注意事项

（1）引起组织缺血性坏死。如发现外漏或注射部位皮肤苍白,应更换注射部位,局部热敷，并用普鲁卡因或酚妥拉明作局部浸润注射,以扩张血管。

(2)急性肾功能衰竭:用药剂量过大或时间过久,可因肾血管强烈收缩,肾血管流量严重减少,导致少尿、尿闭,发生急性肾功能衰竭。用药期间应保持尿量25m/h以上,否则应减量或停用,必要时可用甘露醇等脱水药利尿。

(3)停药后的血压下降:长时间静滴后突然停药,可出现血压骤降,因此应先逐渐减量后再停药。

[禁忌证]

禁用于动脉粥样硬化、高血压、器质性心脏病及少尿、无尿、严重微循环障碍等患者。孕妇禁用。

间羟胺metaraminol

为人工合成品,性质较稳定,不易被MAO代谢,故作用时间比NA持久,且可肌内注射。间羟胺可直接激动α1、α2受体,也可通过促进NA释放间接发挥作用。对β1受体有较弱激动作用,轻度增强心肌收缩力,增加休克患者的心排出量。对心率的影响不明显,有时因血压升高反射性减慢心率,但很少引起心律失常。升压作用较NA弱而持久。对肾血管的收缩作用较弱但仍能显著减少肾血流量。

1、间羟胺可静脉注射,也可肌内注射,故临床上常作为NA的代用品,用于各种休克早期及手术后或脊椎麻醉后的休克

2、短时间内连续应用，可因囊泡内NA减少使效应逐渐减弱，产生快速耐受性，产生耐受性后，适当加用小剂量NA可恢复或增强其升压作用

(二)α1肾上腺素受体激动药

去氧肾上腺素phenylephrine

系人工合成品主要激动α1受体,较大浓度时可激动β受体。

收缩血管,增加外周阻力、升高血压的作用比NA弱而持久,可用于低血压。由于血压升高反射性地减慢心率,也用于阵发性室上性心动过速。因激动瞳孔开大肌的α1受体,产生扩瞳作用,并有起效快,维持时间短,不升高眼压等优点,可作为快速短效扩瞳药用于眼底检查。此外，滴鼻可收缩鼻黏膜血管,解除鼻黏膜充血。

甲氧明methoxamine

为人工合成品。能选择性激动α1受体,高浓度时可阻断β受体。对心血管系统的作用和用途与去氧肾上腺素相似。临床用于腰麻或全身麻醉所引起的低血压及阵发性室上性心动过速。

(三)α2肾上腺素受体激动药

1.外周性α2肾上腺素受体激动药

羟甲唑啉oxymetazoline

为外周突触后膜α2受体激动药,由于可收缩血管,且可抑制局部腐生菌的生长,临床常用浓度为0.05%滴鼻剂治疗鼻黏膜充血和鼻炎。作用在几分钟内发生,可持续数小时。偶见局部刺激症状,使用过频可致反跳性鼻充血。小儿用后可致中枢神经系统症状,2岁以下儿童禁用。

2.中枢性α2肾上腺素受体受体激动药，主要包括可乐定及甲基多巴,详见第十七章抗高血压药。

四、β肾上腺素受体激动药

（一）β1、β2肾上腺素受体激动药

异丙肾上腺素isoprenaline

药动学

1、口服时，肠黏膜细胞可将其破坏而失效，舌下含服因能舒张局部血管，少量可从舌下静脉丛迅速吸收，气雾剂吸入给药，吸收较快

2、吸收后主要在肝及其他组织中被COMT代谢，较少被MAO代谢，较少被去甲肾上腺素能神经末梢摄取，作用时间较肾上腺素略少，t1/2约为2小时，

3、原形及其代谢产物主要由肾排泄

药理作用：对α受体无作用，对β1、β2受体均有强大激动作用

1、心脏

1）激动β1受体，产生强大的心脏兴奋作用，使心肌收缩力增强，心排出量增加，传导加快，心率加快，收缩期和舒张期均缩短

2）其兴奋心脏的作用比肾上腺素强，但主要兴奋窦房结，对异位起搏点的影响较弱，所以较少引起心室纤颤等心律失常

2、血管和血压

1）激动血管上β2受体，使骨骼肌血管显著舒张，对冠状血管也有显著作用，对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱

2）由于心脏兴奋和外周血管舒张，使收缩压升高而舒张压略下降，大剂量静脉注射时，可引起明显的血压下降

3、支气管

1）激动支气管平滑肌β2受体，使支气管平滑肌松弛，还可抑制组胺等过敏介质的释放，解除支气管平滑肌痉挛，扩张支气管，此作用比肾上腺素强

2）因为其代谢产物3-甲氧异丙肾上腺素具有β受体拮抗作用，所以长期反复使用，可致药效减弱

4、代谢

1）增加组织耗氧量；促进肝糖原分解，升高血糖作用较肾上腺素弱；促进脂肪分解，升高血中游离脂肪酸的作用于肾上腺素相似

临床作用

（1）支气管哮喘急性发作：气雾剂吸入2~5分钟起效，作用维持0.5~2小时，舌下含服15~30分钟起效，作用维持约1小时

（2）房室传导阻滞：舌下含服或静脉滴注，治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞

（3）心脏骤停：适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停，为防止因舒张压下降而降低冠脉灌注压，常与NA或间羟胺合用，作心室内注射

（2）休克：在补足血容量的基础上，可用于中心静脉压高、心排出量低的感染性休克的治疗

不良反应及注意事项

1、常见反应：心悸、头晕，头痛；

2、缺氧状态下患者大剂量吸入会因心肌耗氧量增加导致心律失常、诱发和加重心绞痛

3、哮喘患者长期滥用可能引起致死

禁忌症：禁用冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进患者

（二）β1肾上腺素受体激动药

多巴酚丁胺dobutamine

药动学

1、与多巴胺相似，口服后易被肠和肝破坏而失效，t1/2约2分钟

2、一般用静脉滴注给药，达到稳态血药浓度的时间约10~12分钟

药理作用

1、多巴酚丁胺左旋体激动α1受体,右旋体拮抗α2受体,因而消旋体对α受体的作用被抵消,左旋体和右旋体均可激动β受体,且后者的作用强度是前者的10倍

2、多巴酚丁胺对血管上的β2受体影响小，因此消旋多巴酚丁胺作用的综合结果,主要表现为激动β受体。

3、与异丙肾上腺素相比,多巴酚丁胺的增强心肌收缩力作用比加快心率作用显著,较少引起心动过速,但静滴速度过快或浓度过高时(每分钟20μg/kg),则引起心率加快。加快房室传导和心室内传导作用与异丙肾上腺素相似。

[临床应用]

1、用于治疗各种不同原因引起的心肌收缩力减弱的心力衰竭

2、可增强心肌收缩力,增加心排出量和降低肺毛细血管快压,使左室充盈压明显下降,同时不加快心率,有利于改善心功能,尚可继发性地促进排钠利尿，有利于消除水肿。

3、用于低排血量和心率慢的心力衰竭患者时,其改善左心室功能的作用优于多巴胺。

[不良反应及注意事项]

1、有心悸、恶心、头痛、胸痛、气短等症状。如出现收缩压增加(多数增高10~20mmHg,少数升高50mmHg或更多),心率增快(多数在原来基础上每分钟增加5-10次,少数可增加30次以上)者,与剂量有关,应减量或暂停用药。

2、因可加速房室传导,房颤患者用药后可能出现心室率增快,故用本药前先用地高辛,以免发生快速心室率反应。

[禁忌证]梗阻性肥厚型心肌病患者禁用。

(三)β2肾上腺素受体激动药

1、本类药物选择性激动β2受体,与异丙肾上腺素相比,具有较强的解除支气管平滑肌痉挛作用且无明显心脏兴奋作用,临床上主要用于支气管哮喘的治疗。

2、常用的药物有:沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗等,详见第三十二章呼吸系统药物。

第二节肾上腺素受体阻断药

1、又称肾上腺素受体拮抗药

2、与肾上腺素受体有较强亲和力，但缺乏或仅有微弱的内在活性，故其与受体结合后，妨碍了去甲肾上腺素能神经递质或外源性拟肾上腺素药物与受体结合，产生拮抗递质或拟肾上腺素药的作用

3、根据拮抗受体的不同分为α受体阻断药、β受体阻断药及α、β受体阻断药

一、α肾上腺素受体阻断药

1、α肾上腺素受体阻断药能选择性的与α肾上腺素受体结合，阻碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素激动药与α受体结合，从而产生相应的拮抗效应

2、α受体阻断药能使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，被称为肾上腺素的翻转，其原因为α实体阻断药选择性的阻断了引起血管收缩的α1受体，而不影响扩张血管的β2受体，因而使β2扩张血管的效应中粉表现，使血压下降

3、对主要激动血管的α受体的NA，α受体阻断药只能较弱或取消其升压效应而无翻转作用，对主要激动β受体的异丙肾上腺素，不影响其降压效果

（一）非选择性α1、α2肾上腺素受体阻断药

1、短效类α1、α2肾上腺素受体阻断药

1）此类药物以氢键、离子键及范德华力与α受体结合，结合疏松，易于解离，作用时间短暂

2）可与α受体激动药竞争α受体，拮抗其α受体激动效应，使α受体激动药的量效曲线平行右移，故也称为竞争性α受体阻断药

酚妥拉明phentolamine

药动学

1、口服效果差，生物利用度低，口服疗效仅为注射给药的20%左右，故主要采用注射给药

2、肌内注射作用持续30~50分钟，静注后2~5分钟起效，t1/2约19分钟，

3、大部分以代谢产物的形式经肾排泄

药理作用：拮抗α受体，对α1、α2受体具有相似亲和力

（1）血管与血压

1）酚妥拉明拮抗血管平滑肌α1受体，直接松弛血管平滑肌，使小动脉和静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降

2）血压下降程度与机体的交感张力有关，卧位时的降压程度较直立位小

3）酚妥拉明可使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用、

（2）心脏：兴奋心脏，使心率加快，心肌收缩力增强，心排出量增加

（3）其他：其拟胆碱作用可兴奋胃肠道平滑肌；组胺样作用增加胃酸分泌；促进肥大细胞释放组胺

临床应用

（1）治疗外周血管痉挛性疾病

（2）肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断，后期骤发高血压危象的控制和手术前的准备，缓解嗜铬细胞瘤因大量分泌肾上腺素所致的高血压及高血压危象

（3）静脉滴注NA发生外漏时，可用酚妥拉明作局部皮下浸润注射，阻断其强烈的α1效应，防止局部组织缺血坏死

（4）抗休克

1）原理：扩张外周血管，降低外周血管阻力，增加心排出量，改善机体中药器官的血流灌注，解除微循环障碍

（5）用于肾上腺素等拟交感药物过量所致高血压，还可用于突然停用可立定或应用MAO抑制药患者使用富含酪胺食物后出现的高血压危象

（6）用于急性心肌梗死或顽固性充血性心力衰竭的治疗

（7）其他：口服或直接阴茎海绵体内注射可用于诊断和治疗男性勃起功能障碍

不良反应：

1、主要为α受体拮抗后引起体位性低血压和心动过速

2、心律失常、心绞痛等也有发生

3、其他尚有恶心、腹痛、鼻塞等，诱发或加剧胃、十二指肠溃疡

禁忌症：冠心病、胃和十二指肠溃疡患者慎用

2、长效类α1、α2肾上腺素受体阻断药

1）不与α受体激动药竞争结合同一点位，故也称为非竞争性α受体阻断药

2）此类药物以共价键与α受体牢固结合，不易解离，作用持久

酚苄明phenoxybenzamine

药动学

1、口服仅20~30%吸收，起效缓慢，需数小时才能发挥作用

2、局部刺激性大，不作肌肉或肌下注射，只能静脉给药，静脉注射后1小时到达峰值，t1/2约12小时

3、由于脂溶性高，易蓄积与脂肪组织，因而消除缓慢，用药一次课持续3~4天

4、主要经肝代谢，由肾和胆汁排出

药理作用

1、酚苄明进入人体后分子中氯乙胺基环形成乙撑亚胺基，与α受体以共价键形式结合，难以解离，且拮抗作用不会被大剂量的拟肾上腺素药解除或减弱，只能等其完全从体内消除后作用才会消失，因此作用强大而持久

2、该药对α1、α2受体均有拮抗作用，能扩张血管，降低外周血管阻力，使血压下降，其强度与交感神经张力有关

3、对于正常人酚苄明的降压作用不明显，当交感神经兴奋性增高，血容量较少或直立时，就会引起显著血压下降，继而反射性引起心率加快，心排出量增加，加上酚苄明拮抗突触前膜α2受体，可促进NA释放，抑制神经元、非神经元对儿茶酚胺的摄取，使频率加快更为明显

4、较大剂量有拮抗组胺、5-HT作用

临床应用

（1）外周血管痉挛性疾病

（2）休克

（3）肾上腺嗜铬细胞瘤术前准备或不宜手术的患者持续用药

（4）良性前列腺增生

不良反应及注意事项

（1）常见有体位性低血压、心悸、心律失常、鼻塞

（2）口服可导致恶心呕吐、嗜睡乏力、口干

（3）静脉注射必须缓慢给药，严密监测血压等

（二）选择性α1肾上腺素受体阻断药

1、选择性α1受体阻断药对α1受体有较高的选择性拮抗作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体作用极弱，对α1受体的亲和力是α2受体的倍，因此不能促进神经末梢释放NA，降压时的加快心率的副作用较弱

哌唑嗪prazosin

[药动学]

1、口服生物利用度约50%~70%，1~3小时血药浓度达峰值。

2、血浆蛋白结合率高,仅约5%以游离形式存在。

3、大部分药物在肝代谢,仅5%~11%以原形经肾排出。

4、t1/2约2~3小时,药物作用时间持续4~6小时。

[药理作用]

1、阻断小动脉和静脉上的α1受体,使血管扩张,外周阻力下降,回心血量减少

2、在治疗剂量不拮抗α2受体,故不促进NA释放,降压同时,对心率影响较小。

3、尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺囊和前列腺尿道的平滑肌收缩,可改善良性前列腺增生出现的排尿困难,膀胱底部α1受体较少,故对膀胱收缩影响较小。

4、研究表明,α1A受体主要存在于前列腺,可能是控制前列腺平滑肌最重要的α1受体亚型。

[临床应用]

1、主要用于治疗高血压和良性前列腺增生患者,可改善前列腺增生引起的尿道阻塞,排尿困难等症状

2、因能降低心脏前、后负荷,也可用于抗慢性心功能不全。

[不良反应]

1、首次用药可致严重低血压、晕厥、心悸等,称为“首剂效应”,多在首次用药30~90分钟发生。2、对伴有肝、肾功能不良及老年患者更需谨慎。

3、与利尿药或其他抗高血压药合用,可加剧本药的降压效果。

4、其他不良反应有眩晕、嗜睡、头痛、乏力等,减量或持续用药,上述症状可减轻。

特拉唑嗪terazosin

1、化学结构与哌唑嗪相似,作用较哌唑嗪稍弱。

2、口服生物利用度90%,血药浓度达峰时间1~3小时,消除t1/2约11小时,作用时间可持续18小时以上。

3、临床应用于治疗高血压和心功能不全。

4、不良反应与哌唑嗪相似,但首剂效应甚微。

坦洛新tamsulosin

1、结构与其他α受体阻断药不同,生物利用度高,

2、1/2约9~15小时。

3、对α受体(主要存在于前列腺)的拮抗作用明显强于β受体(主要存在于血管)。

4、对良性前列腺增生疗效好,对心率和血压无明显影响。

（三）选择性α2肾上腺素受体阻断药

育亨宾yohimbine

1、对α2受体有选择性、竞争性拮抗作用，包括中枢和外周

2、也有5-HT拮抗作用

3、男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变

二、β肾上腺素受体阻断药

1、竞争性拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药对β受体的作用

2、根据药物对受体的选择性,β受体阻断药可分为非选择性β1受体受体阻断药、β2受体阻断药和选择性β1受体阻断药两类。

3、根据是否具有内在交感活性β肾上腺素受体阻断药还可分别分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。

[药动学]

1、β受体阻断药口服生物利用度受药物脂溶性和首过消除的影响,个体差异较大。普萘洛尔、美托洛尔脂溶性较高,口服容易吸收,但首过消除明显,生物利用度较低；吲哚洛尔、阿替洛尔首过消除量较少,生物利用度相对较高

2、临床应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，口服同剂量普萘洛尔的不同患者,血药浓度可相差4~25倍。因此应从小剂量开始,选择适当的剂量。

3、高脂溶性和低血浆蛋白结合率的β受体阻断药分布容积较大,可分布到全身各组织。脂溶性较高的药物,脑脊液中药物浓度较高,如普萘洛尔、美托洛尔在脑脊液中的浓度与血浆药物浓度接近

4、脂溶性高的药物肝代谢率较高,经肾排泄的原形药物少,反之原形经肾排泄较多

药理作用

（1）β受体拮抗作用

1）心血管系统

A心脏：对正常人心脏几乎无影响，当交感神经张力增高时，拮抗心脏的β1作用明显，表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降，

此外，还可延缓心房和心室结的传导，延长房室结有效不应期，使心电图的P-R间期延长

B血管和血压：拮抗血管平滑肌上β2受体，加上心排出量减少反射性兴奋交感神经，使血管收缩，外周阻力增加，引起肝、肾、骨骼肌和冠脉血流量减少；对正常人血压无影响，减低高血压患者血压

2）支气管平滑肌：拮抗支气管平滑肌β2受体，使支气管平滑肌收缩，增加呼吸道阻力

3）代谢：影响机体的糖代谢和脂肪代谢

A：普萘洛尔延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，原因是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺所致的糖原分解

B：β受体阻断药能减少游离脂肪酸从脂肪组织中释放

C：非选择性β受体阻断药可轻度升高血三酰甘油水平，降低高密度脂蛋白浓度，而低密度脂蛋白水平基本不变

D：选择性β1受体阻断药和有内在拟交感活性的β受体阻断药对脂类代谢影响较小

E：甲状腺功能亢进时，β受体阻断药不仅能对抗儿茶酚胺敏感性的增高，还可抑制甲状腺素（T4）转变为三碘甲腺原氨酸（T3），有效控制甲状腺功能亢进症状

4）肾素：β受体阻断药可以阻断肾小球旁器细胞的β1受体，抑制肾素分泌

5）眼：噻吗洛尔通过阻断睫状体的β受体，减少房水的形成，降低眼压，用于治疗青光眼

（2）内在拟交感活性（ISA）

1）定义：有些β受体阻断药局有部分激动药的受体动力学特征，对β受体产生部分激动作用

2）通常情况下，ISA的作用较弱，此类药物常表现为β受体拮抗作用，若预先耗尽体内儿茶酚胺，再使用具有ISA的β受体阻断药，其激动β受体的作用可体现出来，表现为引起心脏兴奋、支气管扩张

3）ISA作用较强的药物抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用较不具有ISA的药物弱，当增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于极低水平时，可引起心率加快

（3）膜稳定作用：某些β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，产生局部麻醉作用及奎尼丁样作用

1）无临床意义的原因：对离体心肌细胞的膜稳定作用所需药物浓度高于临床有效血药浓度几十倍，且无膜稳定作用的β受体阻断药对心律失常也有效，故认为在一般常用量时无临床意义

（4）其他：普萘洛尔具有抗血小板聚集作用，这项作用于β受体拮抗无关，与膜稳定作用有关

临床应用

（1）心律失常

（2）高血压：有效控制原发性高血压

（3）心绞痛和心肌梗死

（4）充血性心力衰竭

（5）甲状腺功能亢进的辅助用药

（6）青光眼：噻吗洛尔局部用药

（7）其他：预防偏头痛；预防社交恐慌症引起的心动过速、肌肉震颤；减轻原发性震颤

不良反应

一般不良反应：恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状偶见过敏性皮疹和血小板减少症状

严重不良反应：常与用药不当有关

（1）心血管反应：

1）阻断β1受体引起的心功能抑制，可使此类药物敏感的严重新功能不全，、窦性心动过缓、房室传导阻滞患者病情加重

2）对血管平滑肌β2受体的拮抗作用，可使外周血管收缩，导致四肢发冷、皮肤苍白或发绀，引发间歇性跛行、雷诺症等，严重者可引起脚趾溃烂和坏死

（2）诱发或加剧支气管哮喘

（3）反跳现象：长期应用β受体阻断药如突然停药，常使原来的病情加重，，因此应缓慢减量逐渐停药

（4）中枢神经系统：个别患者出现疲劳、睡眠障碍、抑郁症等

（5）其他

1）长期应用会导致自身免疫反应，引发眼-皮肤黏膜综合症

2）少数患者出现低血糖，糖尿病患者应用胰岛素同时应用β受体阻断药，可加强降血糖作用，并可掩盖低血糖的出现和心悸症状，导致严重后果

禁忌症

1、禁用于严重左心室功能不全、窦性心动过缓、中毒房室传导阻滞和支气管哮喘患者

2、心肌梗死患者及肝功能不良者慎用

（一）非选择性β1、β2受体阻断药

1、无内在拟交感活性的β1、β2受体阻断药

普萘洛尔propranolol

1、脂溶性高，口服超90%吸收，首过消除60~70%，生物利用度较低，约30%

2、易通过血脑屏障，血浆蛋白结合率约93%

3、主要经肝脏代谢，代谢产物4-羟普萘洛尔仍有β受体拮抗作用

4、血浆t1/2约为2~5小时

5、临床用药需先从小剂量开始，而后逐渐增加到适用剂量

6、对β受体拮抗作用羟，β1、β2受体选择性低，无内在拟交感活性，有膜稳定作用

7、临床主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进、焦虑症、肌震颤、肝硬化导致的上消化道出血和预防偏头痛

纳多洛尔nadolol

1、对β1、β2受体亲和力大致相同，缺乏膜稳定作用和内在拟交感活性

2、口服吸收不完全，生物利用度约为35%，血浆药物浓度到达峰值时间2~4小时，体内代谢不完全，主要以原形经肾排出，血浆t1/2约为20小时

3、作用时间长，可每日给药一次

4、肾功能不全时会在体内蓄积，应注意降低剂量

噻吗洛尔timolol

1、非选择性强效β受体阻断药，无内在拟交感活性，无膜稳定性

2、口服吸收良好，生物利用度为30~75%，部分经肝代谢，少量以原形经肾排出

3、血浆t1/2约4小时

4、口服和滴眼都可以减少房水生成，降低眼压

5、局部用药治疗青光眼时，对药物敏感患者，也可吸收引起全身不良反应

6、与毛果芸香碱相比，无缩瞳和导致近视的不良反应

2、有内在拟交感活性的β1、β2受体阻断药

吲哚洛尔

（1）作用强度为普萘洛尔的6~15倍，有较强的内在拟交感活性和较弱的膜稳定作用

（2）口服吸收完全，生物利用度约90%，达峰时间约为1~2小时，t1/2约为3~4小时

（3）约一半在肝代谢，代谢物及原形从尿排出，亦可从乳汁中排出，故哺乳期妇女慎用

三、α、β肾上腺素受体阻断药

1、α1、β肾上腺素受体阻断药

拉贝洛尔labetalol

（1）口服吸收良好，生物利用度约为20~40%，达峰时间约1~2小时，血浆蛋白结合率为50%

（2）主要由肝代谢，代谢产物和55~60%的原形药物经肾排出，血浆t1/2约5~8小时

（3）可拮抗α1受体，同时拮抗β1、β2受体，对β2受体有弱内在拟交感活性，可抑制NA再摄取作用，大剂量有膜稳定作用

（4）其拮抗β受体作用较强，是α受体拮抗作用的5~10倍

（5）口服用于治疗中、重度高血压的治疗，高血压危象可采用静脉注射给药，还可用于心绞痛、嗜铬细胞瘤等的治疗

（6）有哮喘病史的应谨慎用药

阿罗洛尔arotinolol

（1）口服2小时可达峰值，血浆t1/2约为10小时，连续给药没有明显蓄积性，部分代谢产物有一定药理活性，经肾排泄

（2）非选择性α、β受体阻断药，与拉贝洛尔相比，其对α受体拮抗作用对β受体的拮抗作用明显较强

（3）可用于高血压、心绞痛、心动过速的治疗，尤对高血压合并惯性吧者疗效较好，可以提高生存率，还可以用于原发性震颤的治疗

（4）长期应用本药应定期检测心、肝、肾功能，如有明显心动过缓或低血压应减少剂量直至停药

卡维地洛carevedilol

（1）口服吸收迅速，食物可减缓其吸收，但不影响生物利用度

（2）首过消除明显，生物利用度约为25%，血浆蛋白结合率约为98%

（3）主要经肝代谢，粪排泄，16%经肾排出，血浆t1/2为6~10小时

（4）同时拮抗α1、β1、β2受体，无内在拟交感活性，有膜稳定作用，有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡作用

（5）用于原发性高血压和充血性心力衰竭的治疗，第一个被批准使用

（6）肾功能更不全者慎用

2、β1、α2肾上腺素受体阻断药、β2肾上腺素受体激动药

塞利洛尔celiprolol

（1）口服吸收迅速，生物利用度约为30~70%，用药后约2~3小时达峰值

（2）血浆蛋白结合率4~5%，不易透过血脑屏障，可透过胎盘

（3）主要以原形经胆汁排泄

（4）血浆t1/2约为4~5小时，药效可维持24小时

（5）拮抗β1受体，激动β2受体，较弱拮抗α2受体，有内在拟交感活性，无膜稳定作用，可直接扩张血管，降低血浆三酰甘油和低密度脂蛋白

（6）主要用于高血压和稳定型心绞痛的治疗

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