头孢类抗菌药物皮试困惑浅析、对策与建议
作者｜樊荣
头孢菌素类抗生素是一类分子中含有头孢烯的B．内酰胺类抗生素。头孢类抗菌药物种类繁多，临床应用广泛。关于注射用头孢类抗菌药物是否需要做皮肤过敏试验的问题，一直困扰着临床医务人员。据年国家药品不良反应监测年度报告显示，抗感染药物不良反应报告数量居于首位，其中，头孢菌素类不良反应报告数量排在第一位，严重报告数量也排在第一位。因此，为了患者安全，尤其是在如今医患关系较为紧张的状况下，为避免医疗纠纷，很多医疗机构便选择了进行皮肤过敏试验。通过本报发起的相关网络调查显示，有49%的医疗机构选择对所有头孢类抗菌药物使用前都进行皮试。
但皮试真的有必要吗？
一、理性面对头孢类抗菌药物皮试
头孢菌素类不良反应报告数量居首，原因在于头孢菌素类药物在我国临床中的用量的绝对数字庞大，但其不良反应率并不高。全球而言，该类药品每年的注射剂使用量数以亿支计，但过敏反应的发生率仅为0.%～0.1%，并不高于喹喏酮类及大环内酯类等许多常用的抗菌药物。头孢类药物已有长达30余年的临床应用史，很少发生过敏性休克这样严重的药物不良反应，致死的病例也仅见个案报道。
对于头孢类抗菌药物的皮试问题，我国相关政策要求并不统一。教科书《基础护理学》中说明，头孢菌素用前应该做皮肤过敏试验，皮试结果阴性方可使用该药，且药品批号或厂家更换后需重新做皮试。而《中华人民共和国药典临床用药须知（年版）》及《抗菌药物临床应用指导原则》中规定：对青霉素过敏病人应根据病情权衡利弊使用头孢类药物；禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者；用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史，有青霉素类、其他β内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物；在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。并未明确要求进行皮试。《中国国家处方集（年版）》建议是否进行皮试应依药品说明书决定。头孢类药品说明书中，仅头孢美唑注意事项中有“用药前进行皮肤过敏试验为宜”的要求，其余各药均只注明“对青霉素过敏者慎用”，并未明确要求进行皮试。相关政策的不统一，为临床工作人员的操作带来了极大的困扰。
不仅我国如此，国外对此规定也不统一。英国过敏和临床免疫学学会（BSACI）以及欧洲变态反应和临床免疫学学会（EAACI）均推荐须进行头孢菌素类抗生素皮试。而目前，美国过敏、哮喘与免疫学会(AAAAI)，过敏、哮喘与免疫学院(ACAAI)，过敏、哮喘与免疫联合委员会更新的“过敏反应诊断与管理的施行准则”认为：(一)已明确患者对某种特定物质的过敏史，从获益风险比角度看，无需再行过敏试验。(二)如果能避免使用过敏药物，亦不需试验。(三)对可疑过敏原，或者过敏试验的预测价值尚不明确时，可能无法进行测试或激发试验。激发试验(风险较小的皮试)本身可能是危险的，如果存在其他的过敏反应风险管理办法，从获益风险比角度看不宜进行过敏试验。准则也认为，对除青霉素外的抗生素，在无标准皮试液的情况下，皮试结果的临床相关性可能不确定，因此无需常规进行皮试。日本也已明确在头孢菌素类抗生素使用前无需常规做皮试。
政策不仅对皮试的必要性不统一，而且对皮试液的选择、浓度、配制、操作方法也无明确说明。网络调查显示，79%的网友选择使用取一支原液稀释后配置成皮试液；9%的网友选择统一预先配置好原药皮试液；4%选择使用某一种头孢菌素代替原药配置成皮试液；4%选择先用青霉素皮试液，结果阳性后再用原液稀释后进行二次皮试；2%选择直接使用青霉素皮试液。这几种情况在实际工作中确实均广泛存在。
头孢类药物导致过敏反应的相关因素在于：（一）头孢类药物过敏不但与β-内酰胺环有关，还与头孢菌素上的侧链有关。对青霉素过敏，对头孢类不一定过敏。只有青霉素和头孢菌素类抗生素的R1族侧链有相似的结构时，或许存在交叉反应，如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢拉定等一代、二代头孢菌素。而第三代、第四代头孢菌素则因R1族侧链的结构与青霉素类不同，而罕见发生与青霉素的交叉过敏。如发生过IgE诱导的青霉素过敏反应，则在避免使用青霉素的同时，还应避免使用第一代、第二代头孢菌素，而第三代和第四代头孢菌素则不受此限制。又因侧链的不同，各种头孢菌素类药物之间也并非完全交叉过敏；（二）过敏反应的发生与患者自身的过敏性体质密切相关。不同机体对同一药物的反应是不同的。与机体的致敏状态、病理状态以及合并用药等诸多因素有关；（三）与生产过程中混入的杂质蛋白及其聚合物的多少有关。因此，不同品种、不同规格、不同生产厂家、不同生产批次的头孢菌素类药物致敏性也不可能完全相同。聚合物杂质很少，药品质量很纯净，过敏反应率就越低。
因此，北京药学会抗生素专业委员会《头孢类抗菌药物皮试过敏试验高端论坛专家共识》中指出：如果进行头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验，必须使用原药配制皮试液，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验。研究显示，与头孢唑啉钠皮试相比较，头孢菌素原液皮试，能显著减少头孢菌素类药物皮试假阴性的发生率。一般采用该种头孢菌素稀释原液，浓度为ug~ug/ml，以生理盐水稀释，注射量为0.1ml进行皮试。
二、皮试对于患者权益的利弊权衡
综合现有研究证据表明：
(一)由于目前对于头孢类抗菌药物皮试的方法不统一，也往往无法真实的反映出患者的真实情况。
(二)相比更多的研究证据表明，常规头孢菌素类抗生素皮试的敏感性和阳性预测值太低，不能有效预测速发型过敏反应。这也符合国外多国政策取消皮试要求的趋势。
(三)由于皮内试验不能有效测试过敏反应，导致相对于真正过敏者，更多的患者得到的是假阳性结果，因而失去适合治疗的机会。
(四)皮试的过程对人体也是过敏反应的一次触发，对患者也是存在较小风险的。
(五)头孢类抗菌药物过敏发生率极低，是安全性较高的一类药物。即使不皮试，过敏发生率也不会明显升高。
(六)皮试液的配置可能会增加一支原液的消耗，且不同品种、不同规格、不同生产厂家、不同生产批次药物致敏性不同，均需要重新进行皮试，增加了医疗费用。
(七)详细询问病史、早期发现过敏反应，一旦发现立即采取措施等比皮试更重要。
三、法律责任浅析
医疗机构进行普遍皮试的一部分原因是担心，一旦未进行皮试而患者出现过敏反应，造成医疗纠纷。
根据《侵权责任法》第五十四条、第五十七条，判断医疗机构及其医务人员是否承担法律责任，取决于是否具备了“主观过错、损害结果、因果关系、违法行为”等四要素、是否尽到了“符合当时医疗水平的诊疗义务”。
过错，在客观上是存在违法行为，在主观上是对注意义务的违反。从法律位阶上看，《药典》、《药典临床用药须知》、《药品说明书》以及部门规范性文件的法律效力是高于教科书的。法律法规并未要求常规对所有头孢类抗菌药物进行皮试。仅个别药品才需要进行皮试。在一些特殊情况下，应禁用或慎用药物。在遵守法律法规的基础上，合理的注意义务主要包括详细询问过敏史、合理选择抗菌药物、早期发现过敏反应并及时处理。因此，医务人员只要遵守法律法规，尽到了合理的注意义务，即使未常规进行皮试，也不构成过错。
我国对于因果关系的判定采用的是相当因果关系学说，即如果过错增加了损害发生的机率或过错减少了避免损害发生的机率，则可以认为过错与损害结果之间存在因果关系。就皮试而言，皮试阳性并不能明显减少过敏反应的发生率，不做皮试也不会明显增加过敏反应的发生率。相反，皮试本身对患者而言，也存在着较小的风险。因此，不常规进行头孢类抗菌药物皮试，与患者的过敏反应等损害结果之间没有因果关系。
医疗机构及其不具备过错和因果关系，则不需要承担相应的法律责任。
相反，由于皮试的灵敏性和阳性预测值较低，更多的患者实为假阳性而失去治疗的机会。医疗机构广泛采用无必要性的、灵敏性较低的皮试导致更多的患者失去采用头孢菌素治疗的机会，增加医疗费用的同时，不得不采用其他并不适宜的抗菌药物。根据《侵权责任法》第六十三条“医疗机构及其医务人员不得违反诊疗规范实施不必要的检查”，其行为反而涉嫌违反法律法规。
四、对策与建议
(一)除头孢美唑这样药品说明书注明需要做皮试外，头孢类药物用药前皮试，只限于过敏体质或有青霉素类、其他β内酰胺类及其他药物过敏史的患者。
因此临床用药前应仔细询问患者是否为过敏体质，包括有无药物过敏史、食物过敏史以及过敏性疾病史等。有青霉素类、其他β内酰胺类药物过敏史的患者，避免使用第一代、二代头孢类抗菌药物。
对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者，应禁用头孢类抗菌药物。
(二)如果须做头孢类抗菌药物皮试，要以同一品种、同一生产厂家、同一批号的药物原液新鲜配制。
国家相关部门应进行大样本的头孢菌素类抗生素皮试，对结果呈阳性或阴性者均用药以观察过敏反应的发生率，经统计学处理分析皮试结果阳性或阴性者的过敏反应发生率间的差异有无显著性，从而决定是否需进行皮试、皮试方法以及判定皮试结果阳性的标准。
(三)凡使用头孢类抗菌药物的，均应在临床严密监护下输注。预先做好各种抢救准备工作，抢救药品、器械设备齐备待用。一旦发生过敏性反应必须立即停药，就地抢救。
注射完毕应留观30min，随时询问患者有无异样感，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等。嘱患者不要在家自行注射或在没有抢救设施的卫生所注射。
(四)依据药品说明书采用正确剂量与用法，保证药品质量，减少药物相互配伍，严格落实“三查八对”，注意静滴环境清洁，静滴速度适中，药品贮存和使用过程中尽量低温、避光、干燥、密封，在有效期内使用，以减少过敏反应的发生。
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