年上半年美国FDA共批准了包括诊断试剂、新处方（全球首批或美国首批）、新复方/配方、新剂型、新适应证、新小分子化药、新用法、新生物制品、疫苗等78个新药。
按照新分子实体（NDA和BLA）、新适应证和其它类分月整理如下：
在上半年FDA批准的78个新药中仅有14个新分子实体：包括5个BLA、9个NDA。
表1：上半年批准的5个BLA
1、Anthim（Obiltoxaximab）
一种炭疽毒素抑制剂单克隆抗体，由Elusys开发。年3月18日，美国FDA批准obiltoxaximab用于吸入性炭疽的治疗及预防性治疗。此次批准是基于FDA的动物法案（AnimalRule），该法案允许在人类中开展研究不可行或不道德的情况下，采用来自良好对照的动物研究数据来支持产品批准上市。
动物试验表明，与安慰剂组相比，obiltoxaximab治疗组动物存活率更高。同时对该药在名健康志愿者中进行了安全性评估，安全性评估结果良好。但FDA批准时附加了一个黑框警告，使用该药可能引起过敏反应，其中包括过敏性休克。因此患者在治疗时需监测过敏反应。
综合而言，炭疽是一种致死性非常强的疾病，采用obiltoxaximab治疗效果预计将大于风险。
2、Taltz（Ixekizumab）
一种抗IL-17单克隆抗体，由礼来公司开发。年3月22日，美国FDA批准ixekizumab用于适用于全身性治疗或光疗治疗的中重度斑块状银屑病成年患者。
此次批准基于3项大型Ⅲ期临床研究（UNCOVER-1、UNCOVER-2和UNCOVER-3），共招募21个国家例中重度斑块状银屑病患者。这些研究证实了ixekizumab用于中重度斑块状银屑病患者的安全性和有效性。此外UNCOVER-2和UNCOVER-3研究还与依那西普对照，研究结果显示ixekizumab的皮肤斑块皮损消退疗效优于依那西普。
银屑病是一种影响皮肤的慢性、免疫性疾病。在美国，银屑病累及约万人，其中约20%为中重度斑块状银屑病患者，斑块状银屑病是最常见的银屑病形式。
3、Cinqair（Reslizumab）
一种抗IL-5单克隆抗体，由梯瓦公司开发。年3月23日，美国FDA批准reslizumab用于18岁及以上重度哮喘患者的维持治疗，同时获批用于使用现有哮喘药物后仍有严重哮喘发作的患者。
此次批准基于2项Ⅲ期临床研究结果，与安慰剂对照组相比，接受reslizumab治疗的患者，哮喘发作频率明显降低，且哮喘发作间隔延长，患者的肺功能也显著提升。
Reslizumab的上市将给葛兰素史克造成严重威胁，该公司的美泊利单抗（mepolizumab，商品名：Nucala）是此前全球唯一一个获批的抗IL-5单克隆抗体，同时也是治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的首个抗IL-5单克隆抗体，未来两药将在哮喘药市场上展开激烈角逐。
4、Tecentriq（Atezolizumab）
全球首个获批上市的抗PD-L1单克隆抗体，由基因泰克公司开发。年5月18日，美国FDA批准atezolizumab用于治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌，该药的预定审批期限（prescriptiondruguserfeeact，PDUFA）为年9月12日，此次批准比预定审批期限提前了4个月。
同一天美国FDA还批准了Ventana公司的PD-L1伴随诊断试剂SP，用于诊断患者的PD-L1表达水平，从而帮助临床医生判断患者是否可以最大获益。此次批准基于一项多中心、开放性、单组Ⅱ期临床试验（IMvigor，NCT08652），共招募例铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，研究结果显示患者的客观应答率（objectiveresponserate，ORR）为14.8%，其中PD-L1表达阳性患者的ORR为26%，PD-L1表达阴性患者的ORR为9.5%。Atezolizumab是第3个抗PD-1/PD-L1单克隆抗体，也是第1个抗PD-L1单克隆抗体，另外2个获得批准上市的抗PD-1单克隆抗体分别为百时美施贵宝公司开发的nivolumab和默沙东公司开发的pembrolizumab，atezolizumab的第2个适应证非小细胞肺癌也将在年年底前获准，基因泰克公司紧随百时美施贵宝和默沙东公司，加入到了PD-1/PD-L1以及未来肿瘤免疫联用疗法的激烈市场竞争中。
5、Zinbryta（达克珠单抗）
一种抗CD-25单克隆抗体，由百健公司开发。年5月27日，美国FDA批准达克珠单抗用于治疗复发-缓解型多发性硬化。达克珠单抗是一种长效缓释注射剂，每月一次，由患者自行皮下注射。
此次批准基于两项临床试验结果：一项名为DECIDE（NCT）的多中心、双盲、随机、对照的Ⅲ期临床研究，共招募例患者，患者随机分为达克珠单抗组和干扰素β-1a组，这项为期周的研究显示，达克珠单抗组治疗患者比干扰素β-1a对照组临床复发次数更低；
另一项临床研究对比了达克珠单抗治疗组和安慰剂对照组患者的复发情况，共招募例患者，为期52周，研究结果显示达克珠单抗治疗组比安慰剂对照组复发次数更低。由于达克珠单抗在使用时副作用较大，说明书标签中含有一项黑框警告。达克珠单抗可能引起严重的、可能致死的肝损伤，也可能引起超敏反应，包括过敏性反应或血管性水肿。这就要求在使用时进行风险评估并严格分配使用。
表2：上半年批准的9个NDA
1、Zepatier（grazoprevir+elbasvir)
固定剂量的丙型肝炎病毒NS3/NS4A抑制剂grazoprevir（1）和丙型肝炎病毒NS5A抑制剂elbasvir（2）组成的复方，由默沙东公司研发。年1月28日，美国FDA全球率先批准该药用于有或无利巴韦林治疗的基因1、4型的慢性丙肝患者。
丙型肝炎是一种可以导致肝功能退化或衰竭的病毒性疾病，其中基因1型是患者数量最多的丙肝类型。慢性丙肝需要多年才会发展为肝硬化，且伴随多种并发症，如出血、黄疸、腹部积水、感染或肝癌等。
自年福泰制药的特拉匹韦和默沙东公司的波普瑞韦两款丙肝治疗药物获批上市，丙肝治疗领域经历了几次跨越式发展：
年吉列德公司的索非布韦经FDA批准在美国上市，该药疗效显著，现已成为欧洲丙肝治疗指南的推荐用药；
年吉列德公司的丙肝鸡尾酒疗法Harvoni和艾伯维公司的丙肝鸡尾酒疗法ViekiraPak相继获美国FDA批准，丙肝领域进入发展高潮期，消除丙肝疾病指日可待。
达卡他韦+asunaprevir复方（百时美施贵宝公司）、ViekiraPak、Harvoni和grazoprevir+elbasvir（默沙东公司）先后获得美国FDA突破性疗法认定资格。
在Harvoni和ViekiraPak获得批准后，美国FDA撤销了达卡他韦+asunaprevir复方和grazoprevir+elbasvir两药的突破性疗法认定资格，但后者于年4月重获该资格。
相比Harvoni和ViekiraPak，grazoprevir+elbasvir作为第3个丙肝鸡尾酒疗法的优势有限，上市时间晚了一年多，面临的市场挑战依然严峻。但默沙东对grazoprevir+elbasvir的最新定价比吉利德公司的Harvoni低约40%，价格战策略将会对Harvoni和ViekiraPak构成严重威胁，可见针对中低收入患者市场也是丙肝药物开发的突破口之一。
2、Briviact（布瓦西坦，brivaracetam）
一种钠通道拮抗剂，由比利时优时比公司研发。年2月18日，美国FDA批准布瓦西坦用于16岁及以上年龄癫痫部分发作（伴或不伴继发性全身性发作）辅助治疗，为使用目前治疗药物后仍经受癫痫发作的患者提供一种新的治疗选择，欧盟已于年1月首次批准该药。与目前的大多数癫痫治疗药物不一样，布瓦西坦最初开始使用时就不需调整其治疗剂量，所以患者可以用固定的治疗剂量来控制1d的癫痫发作。
此次批准基于3项关键期临床研究（N、N和N），与安慰剂相比，布瓦西坦组明显降低了癫痫发作的频次，在使用布瓦西坦治疗的患者中，高达40%的患者癫痫发作频次降低超过50%。
布瓦西坦是优时比公司重磅癫痫药物开浦兰（左乙拉西坦）遭遇专利悬崖后上市的一种新型抗癫痫药物，通过与突触囊泡蛋白2A（SV2A）结合而发挥抗癫痫作用。布瓦西坦与SV2A的结合力约为左乙拉西坦的10倍。布瓦西坦具有生物利用度较高，达峰时间较短的特点。
反复给药后1周内达到稳定血药浓度，且食物对其吸收无影响。布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性有望成为继左乙拉西坦后又一重磅抗癫痫药物。
3、Defitelio（去纤苷，defibrotide）
由Gentium开发和销售(去纤维蛋白多核苷酸)，用于治疗成人及儿童患者接受血液或骨髓造血干细胞移植（HSCT）后发生的肝静脉闭塞性疾（VOD）合并肾脏或肺功能异常。这是FDA批准的首个治疗重度肝静脉闭塞性疾病治疗药物。年意大利药企Gentium被Jazz以10亿美元。
肝静脉阻塞是一种罕见却致命的疾病，通常见于那些接受过高剂量化疗以及血液干细胞移植的血癌患者。肝静脉阻塞（VOD）的症状为肝血管阻塞，进而导致肝内血液交换减少和肿胀，这会造成肝损伤，还有可能累及肾脏和肺功能。
接受血液干细胞移植的人群的2%会出现这类并发症，而其中80%都是致命的。美国卫生资源和服务管理局在年发布的数据表明，每年美国会实施例骨髓或脐带血移植。
4、Venclexta（venetoclax）
一种Bcl-2抑制剂，由AbbVie和罗氏合作开发。年4月11日获得FDA加速批准，用于单药治疗既往接受过治疗的携带p17删除的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。venetoclax在这个适应症上获得过FDA授予的突破性药物资格，是FDA批准的首个BCL-2抑制剂。venetoclax的获批对于新药研发具有里程碑般的意义，因为其突破了传统药物化学的限制，是第一个真正意义上的蛋白相互作用（PPI）抑制剂。
CLL是最常见的成人白血病，美国每年约有新诊断病例。CLL的特点是异常淋巴细胞进展性累积，p17删除约占未经治疗CLL的10%，占复发CLL的20%。p17删除造成抑癌基因的缺失，是最难治疗的一类CLL。
5、Nuplazid（哌马色林，pimavanserin）
一种5-羟色胺2A受体激动剂，由阿卡迪亚公司开发。年4月29日，美国FDA批准哌马色林用于治疗部分帕金森病患者精神错乱相关幻觉和妄想。
哌马色林的有效性研究是基于一项Ⅲ期临床试验，共纳入例患者，其中95例服用哌马色林治疗，90例接受安慰剂治疗，为期6周。
研究结果显示，哌马色林治疗组患者SAPS-PD评分减少5.79分，而安慰剂组仅减少2.73分，哌马色林明显降低帕金森病患者幻觉与妄想频次，表现出明显的抗精神病疗效，达到了主要终点指标和次要终点指标的预期。
6、Ocaliva（奥贝胆酸，obeticholicacid）
一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，由Intercept制药公司开发，商品名Ocaliva。年5月27日，美国FDA全球范围首次批准奥贝胆酸，与熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UCDA）联用，治疗熊去氧胆酸应答不充分的原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis），也成为继熊去氧胆酸后该适应证第2个获批上市的药物。
此次批准基于一项Ⅲ期临床研究（POISE，NCT）结果，共招募例原发性胆汁性肝硬化患者，该项研究的主要终点指标为碱性磷酸酶（ALP）水平。经过12个月的治疗，奥贝胆酸治疗组患者ALP水平下降比例高于安慰剂对照组。
奥贝胆酸作为一种法尼酯X受体激动剂，在体内与肝脏细胞核内的法尼酯X受体结合，增加肝脏胆汁流出，抑制肝内胆汁形成，从而减少肝脏毒性水平胆汁的暴露。
奥贝胆酸的另一适应证非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）正处于Ⅲ期临床开发阶段，该适应证全球范围内尚无良好疗法。未来奥贝胆酸如成功上市，将会抢先占据NASH适应证的庞大市场。
7、Axumin（Fluciclovine（18）F）
一种可注射放射性诊断试剂，由BluEarth公司开发。年5月27日获得FDA批准，用于前列腺癌复发的检测。适应于治疗后PSA升高，PET检查可疑前列腺癌复发的患者。
Axumin的活性成分为fluciclovineF18，化学名为[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸，是一种非天然氨基酸，可被位于前列腺癌细胞表面的氨基酸转运体吸收至癌细胞内，前列腺癌细胞比其周围的健康组织更易于吸收fluciclovineF18，且在吸收后不会将其代谢或用于蛋白质合成。
Axumin显像剂吸收分布较好，半衰期适当，与其他两种诊断试剂相比，可以更精确地确定前列腺癌复发病灶的位置。Axumin具有放射性，应采用适当的安全措施处理，以在使用期间使患者及医疗保健提供者最小程度地暴露于放射中。Axumin用于正电子成像术时会发生影像判读错误。
8、NetSpot（镓-68多他曲肽（gallium-68dotatate））
一种无菌、静脉内注射使用的单剂量镓68DOTATATE试剂盒，由AdvancedAcceleratorApplications公司开发，用于正电子发射断层扫描成像（PET）。这种放射性探针可以帮助定位患有罕见的生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤（NETs）成人和儿童患者中的肿瘤。
Ga68dotatate的吸收水平反映了神经内分泌肿瘤（NETs）中生长抑素受体的密度。这种吸收也可以在其他各类肿瘤或其他病例条件下观察到，Ga68dotatate的吸收可能需要通过组织病理学或其他评估措施确定。
9、Epclusa（索非布韦+维帕他韦（sofosbuvir+velpatasvir））
索非布韦（3）和维帕他韦（4）组成的新复方药物，是一种泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，由吉利德公司开发。
年6月28日，美国FDA批准Epclusa用于治疗全部6种基因型有或无肝硬化的丙肝，对于肝硬化失代偿期的丙肝患者，Epclusa还可以选择与利巴韦林联用。索非布韦最早于年获批上市，年索非布韦与雷迪帕韦的复方药物Harvoni上市，维帕他韦此次为首次上市。
此次批准基于4项多中心Ⅲ期ASTRAL临床试验，评估用药12周Epclusa的安全性与有效性。共招募例全部6种基因型未肝硬化或轻度肝硬化的丙肝患者。
研究结果显示，治疗结束后12周内Epclusa组患者血液中未检测出丙肝病毒的病人比例高达95%~99%。此外还招募例全部6种基因型肝硬化失代偿期的丙肝患者，87例患者使用Epclusa+利巴韦林治疗，治疗结束后12周内Epclusa+利巴韦林治疗组患者血液中未检测出丙肝病毒的病人比例高达94%。
目前吉利德公司已经上市的丙肝疗法有年上市的Sovaldi（索非布韦）和年上市的Harvoni（索非布韦+雷迪帕韦），上市后吉利德公司迅速抢占市场，虽然艾伯维公司的ViekiraPak（ombitasvir+paritaprevir+利托那韦与达卡他韦组合包装）和默沙东公司的Zepatier（grazoprevir+elbasvir）先后获批，但市场占有率仍不敌吉利德公司。
Epclusa作为首个泛基因型的丙肝鸡尾酒疗法，患者无需特定基因型，简化了丙肝的诊断和治疗，特别是对于较为难治的基因3型丙肝患者。
年上半年，美国FDA在针对严重疾病建立的快速通道、突破性疗法、加速批准以及优先审评4种加速审评审批程序指导下，批准新分子实体和年持平，其中小分子药物成锐减趋势。
圣诞将至，FDA全年答卷如何？我们静待年的最后一周！
附全部名单：
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本文来自思齐专栏作者
作者：TerryLee
医药研习者
TerryLee的文章：
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