翻译校对：王剑荣
研究目的
在心源性休克期间，有关血管加压剂和正性肌力药物使用的数据和干预试验很少。这些药物使用受到其副作用和缺乏关于其改善预后的可靠证据的限制。在本文中，我们回顾了目前在心源性休克中临床使用的血管加压剂和正性肌力药物。
最近的发现
最近的两项Cochrane分析得出结论，没有足够的证据证明任何一种血管加压剂或正性肌力药物在死亡率方面优于另一种。最近的随机对照试验和基于个体数据的荟萃分析表明，心源性休克患者治疗首选去甲肾上腺素。对于正性肌力药物，当去甲肾上腺素不能恢复灌注时，多巴酚丁胺是一线药物。左西孟旦是一种钙增敏剂，可以改善急性期血流动力学，尽管对死亡率的影响仍不确定。
总结
当需要恢复血压时，去甲肾上腺素是一种合理的一线药物。多巴酚丁胺是一线正性肌力药物，左西孟旦可作为二线药物，或优先用于以前接受β受体阻滞剂治疗的患者。尽管如此，目前关于比较预后影响的信息很少，应将其局限于用作通往康复、机械循环支持或心脏移植的临时桥梁措施。
关键词
心源性休克、正性肌力、去甲肾上腺素、血管加压素
引言
心源性休克被定义为由于原发性心脏功能障碍导致的严重终末器官低灌注状态。心源性休克形成的范围从轻度低灌注到深度休克。心源性休克确定的诊断标准包括：SBP低于90mmHg或需要血管加压药治疗以达到至少90mmHg的血压;肺淤血或左心室充盈压升高;正常容量或高血容量状态下器官灌注受损，合并至少有下列标准之一：精神状态改变;皮肤湿冷;少尿;以及血乳酸增加。心源性休克的诊断通常是基于易于评估的临床标准而不是除了超声心动图以外的高级血流动力学监测。某些临床试验标准还包括血流动力学参数，如心脏指数降低(CI，即心脏支持时CI1.8或2.mmHg)。近90%的心源性休克患者应用了血管加压药和强心药物，在美国和欧洲的指南中，他们的建议为IIB级阳性，证据水平为C级。
在本文中，我们将主要根据最新文献综述血管加压剂和正性肌力药物在急性心源性休克治疗中的应用。
心源性休克生理病理学和心血管活性剂的使用
过去20年，我们更加深入地理解了心源性休克的复杂性和病理生理学。典型情况是，心肌收缩力会有严重的抑制，导致可能的恶性循环，即心输出量减少、血压降低和进一步的冠状动脉缺血，随后收缩力会进一步降低，这是一个循环，可导致死亡。这一经典过程还包括了代偿机制，即急性心脏损伤和无效的心搏量引起的病理性全身性血管收缩。因此，在这种低心输出量综合征的情况下，正性肌力药物的使用是完全合理的。另一种的新模式表明，心源性休克患者通过许多促炎途径(包括一氧化氮途径和过氧亚硝酸盐、细胞因子的过度产生)出现血管阻力的降低，有应用血管加压素使用的指征。对这些病人进行治疗。根据病理生理数据，得出第一个结论是在心源性休克治疗中，正性肌力和血管加压效应在心源性休克治疗需要的。然而，所有可能有用的药剂都有有害的副作用，必须慎重考虑。
肾上腺素能药物的使用
儿茶酚胺的使用被认为是血流动力学心源性休克治疗的基石。这类治疗包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和苯肾上腺素。所有这些分子通过刺激α-1肾上腺素能受体来增加平均动脉压(MAP)。然而，除了纯α-1血管收缩剂苯肾上腺素外，所有上述儿茶酚胺都刺激其他肾上腺素受体，导致各种血流动力学、代谢和炎症效应。表1描述了这些不同药物对受体亚型的亲和力以及与受体刺激相关的效应。因此，最佳肾上腺素能药物的选择不仅应考虑其心脏效应，还应考虑其血管、代谢、微循环和免疫效应。
当前建议
首先，重要的是要强调心源性休克的血管活性试验历来难以进行。因此，目前的建议主要基于meta分析和专家意见。法国、斯堪的纳维亚和德国的推荐非常相似，一致推荐去甲肾上腺素和多巴酚丁胺作为一线药物。美国心脏协会发表的一项科学声明出人意料地继续提倡在心源性休克中使用多巴胺。最近二项Cochrane分析得出结论，没有足够的证据证明任何一种血管加压剂或正性肌力药物在死亡率方面优于另一种药物，因此，特定药物的选择可以个性化，并留给治疗医师的自由裁量权。最后，尽管证据不多，已经发表了一个但根据大量文献综述概述得到的血管加压剂、正性肌力药物的生理效应和选择心源性休克的正性肌力、血管加压素联合应用的专家意见。
去甲肾上腺素作为一线药物
去甲肾上腺素是一种非常有效和可靠的升压药，具有有趣的正性肌力。在严重的和低血压性心源性休克期间使用血管加压剂是合理的，因为对许多患者来说，末端器官血液的充足性大致与血压相关，低血压与死亡率增加相关。去甲肾上腺素是一种非常有效和可靠的升压药。它会增加MAP，而不会伴随心率增加。一般来说，由于β1肾上腺素能受体刺激对心肌细胞的直接影响，心脏指数增加。与其他升压药相比，去甲肾上腺素具有许多优点，包括：与肾上腺素和苯肾上腺素相当且大于多巴胺的非常有效的升压作用;与肾上腺素相反，去甲肾上腺素不作用于β2肾上腺素受体，因此不影响乳酸水平，因此可用于指导复苏;与多巴胺和肾上腺素相反，去甲肾上腺素在不增加心率的情况下增加心脏指数，因此不会过度增加心率。增加心肌耗氧量;与仅作用于α1肾上腺素受体的苯肾上腺素相反，去甲肾上腺素也作用于心脏β1肾上腺素受体，因此可能保持心室-动脉耦合。去甲肾上腺素和肾上腺素目前是心源性休克中最常用的升压药。比较感染性休克患者的肾上腺素和去甲肾上腺素的研究发现，结果没有显著差异。然而，这些药物可能对心源性休克患者有一定的特殊影响，从而影响预后。为了说明后者，optima-cc研究比较了心肌梗死合并心源性休克患者的肾上腺素和去甲肾上腺素。这项双盲、多中心和随机研究包括57名患者。就研究药物而言，获得70mmHg平均动脉压所需的剂量在肾上腺素组为0.7-0.5mg/kg/min，在去甲肾上腺素组为0.6-0.7mg/kg/min(p=0.66)。对于主要疗效终点，两组之间的心脏指数(CI)从H0到H72(图1)增加相同(p=0.43)。然而，就主要安全终点而言，观察到肾上腺素组难治性休克的发生率较高(10/27(37%)vs去甲肾上腺素2/30(7%)(p=0.)，导致研究提前终止。随着肾上腺素从H2到H24，心率显著增加，但去甲肾上腺素无明显增加(P0.)。两组间平均肺动脉压(p=0.48)和肺动脉嵌顿压(paop)(p=0.38)的变化相似。最后，两组的左心室射血分数(LVEF)以相似的方式递增(p=0.87)。与去甲肾上腺素相比，一些代谢变化对肾上腺素不利，包括心脏双产物(p=0.)和乳酸酸中毒从H2增加到H24(p0.)(图1)。因此，作者得出结论，在急性心肌梗死继发的心源性休克患者中，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素的使用对动脉压和CI的影响相似，但是难治性休克的发生率更高。这些结果由包含例患者的个体数据荟萃分析证实。包括上述的57例患者，在这个非常大的队列中主要结果是短期死亡率，肾上腺素用于心源性休克患者的血流动力学管理，死亡风险增加了三倍。因此，从生理学的角度来看，一种药物(肾上腺素)可以增加心肌耗氧量(通过增加双产物来评估)，并增加乳酸水平(因此，混淆了对乳酸清除率的解释。因此，对于心源性休克患者而言，在动脉压恢复、输氧和器官衰竭、恢复全身灌注标志物方面都没有优势，因此不是一个好的选择。最后，在最近的建议中，去甲肾上腺素被推荐为心源性休克的一线血管加压素，而肾上腺素则不被推荐。
多巴胺和血管加压素不应该用于心源性休克
与去甲肾上腺素相比，多巴胺与28天死亡率增加有关，尽管这种作用可以偶然性解释。在这项多中心、随机试验中，纳入名患者，其中名被分配到多巴胺，名被分配到去甲肾上腺素作为一线血管加压治疗，以恢复和维持血压，两组间28天死亡率无显著性差异(多巴胺组52.5%，去甲肾上腺素组48.5%)。然而，在接受多巴胺治疗的患者中，心律失常事件比接受去甲肾上腺素治疗的患者多[事件(24.1%)vs事件(12.4%)，P0.]。亚组分析显示，与去甲肾上腺素相比，在名心源性休克患者中，多巴胺与28天时的死亡率增加相关。但例感染性休克患者或例低血容量性休克患者多巴胺与去甲肾上腺素无差别(Kaplan–Meier分析中，心源性休克P0.03，感染性休克P0.19，低血容量性休克P0.84)。最后，一项最新的荟萃分析显示，与多巴胺相比，去甲肾上腺素与较低的28天死亡率、较低的心律失常事件风险以及较低的胃肠道反应有关，去甲肾上腺素相对于多巴胺的这种优越性与病因是否是冠心病引起心源性的无关。目前也不建议使用加压素，因为这种药物不具有正性肌力，因此不会改善心力指数和CI，而去甲肾上腺素会增加正性肌力。在右心室衰竭时可建议使用加压素，因为它不会增加肺动脉压。
图1
总之，当血压需要迅速恢复时，去甲肾上腺素是一种合理的一线药物。临床证据表明，临床医生应开展临床、实验室和血流动力学多模式监测以确定患者对治疗和药物滴定的反应。去甲肾上腺素应以低剂量(0.1ug/kg/min)开始，并增加以获得约65-70mmHg的MAP。稳定动脉压后，临床医师随后必须评估单独去甲肾上腺素是否能够逆转低灌注(低心输出量、低svo2、高乳酸血症、斑驳、少尿)的症状。
如果不是这样，考虑到心源性休克时心输出量减少，加用强心剂可能有助于在去甲肾上腺素维持血流动力学稳定后改善心搏出量。如果去甲肾上腺素不能增加MAP，应讨论使用机械循环支持。
多巴酚丁胺作为一线强心药
目前，还没有研究比较单纯的正性肌力药物或强心扩张剂在心源性休克期间的作用。在临床实践中，可使用三种药物：多巴酚丁胺(一种纯正性肌力药物)和左西孟旦和磷酸二酯酶抑制剂(IPDE)，两者都是强心扩张剂。有趣的是，这些三种药物通过不同的途径起作用。多巴酚丁胺是一种主要作用β-1的肾上腺素能激动剂，β-2和α-1活性较弱。IPDE可防止环腺苷一磷酸(cAMP)的降解。在心肌中，cAMP水平升高激活蛋白激酶A，进而磷酸化钙通道，增加钙流入心肌细胞，并促进收缩。在平滑肌中，cAMP升高抑制肌球蛋白轻链激酶，产生动脉和静脉血管扩张。左西孟旦是一种钙致敏剂，以钙依赖性的方式与心肌肌钙蛋白C结合。它还通过打开三磷酸腺苷敏感钾通道在血管平滑肌中具有血管舒张作用。
根据临床经验、有效性和成本考虑，多巴酚丁胺通常被推荐为一线治疗。在心源性休克中，多巴酚丁胺可以显著提高心率、心脏指数和svo2，同时降低paop和乳酸。相反，依诺西酮或米力农在降低PaoP和增加心脏指数的同时不能显著提高心率，也不能增加svo2和降低乳酸水平。最后，多巴酚丁胺和米力农都与心律失常和全身性低血压有关。虽然米力农的半衰期更长，并且与更严重的低血压有关，但对这两种药物进行比较的研究表明类似的临床效果。
左西孟旦作为二线治疗
根据专家的意见，通常建议将去甲肾上腺素-多巴酚丁胺联合作为一线策略。多巴酚丁胺通过刺激心脏β-1-肾上腺素受体、增加收缩力、心率和心肌耗氧量发挥作用，但对动脉压的影响有限。压力。此外，多巴酚丁胺可增加房/室性心律失常的发生率和增加缺血。与多巴酚丁胺等传统肌力药物不同，左西孟旦既不增加心肌耗氧量，也不损害舒张功能，也不具有促心律失常作用。因此，它可以在不增加cAMP或钙浓度的情况下改善心肌收缩力，是心源性休克的理想药物。另外，左西孟旦具有持久的作用(长达7-9天)，这是由于代谢活性物质的形成。可在24小时输注一次。最后，通过降低促炎细胞因子和氧化应激标记物水平，左西孟旦也具有抗炎作用。此外，左西孟旦的作用与β受体激活无关，因此对β受体阻滞剂或脱敏作用不敏感。
左西孟旦也是平滑肌细胞中三磷酸腺苷(ATP)敏感钾通道的激活剂，从而导致血管扩张。在心源性休克的情况下，尤其是在血管痉挛患者或血管加压药依赖患者中，这种效应可能与低血压相关，导致血管加压剂剂量增加。最后，很长的半衰期，左西孟旦是一把双刃剑。一方面，它的特性使其在撤机病人静脉注射正性肌力药物时特别有用;另一方面，一旦左西孟旦开始使用，很难快速逆转血管扩张。
左西孟旦已在针对多巴酚丁胺或安慰剂的大型随机对照试验中对心脏手术后失代偿性心力衰竭、脓毒症性休克和低心输出量综合征患者进行了试验，但从未在心源性休克中进行过试验。在回顾文献时，一个重要的观点立即凸显出来，即目前还没有评估左西孟旦在心源性休克中的应用的高质量研究。此外，所有的荟萃分析仅使用少数具有高偏倚风险的研究进行。在分析上述数据时，很明显，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦对短期和长期死亡率、缺血性事件、急性肾损伤、心律失常或住院时间没有影响。另一方面，左西孟旦的耐受性似乎很好，却没有增加血管加压剂的剂量。主要的血流动力学变化包括CI和心力指数的增加、左心室压力的降低和svo2的增]。最后，基于一项低质量的研究，与依诺西酮相比，左西孟旦治疗心肌梗死继发的难治性心源性休克似乎更有效。在心源性休克中，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦可出现较高的心搏出量和较低的心脏前负荷。
综上所述，尽管左西孟旦具有非常有前途的性质，而且根据目前的证据，它应该被认为是心源性休克患者的二线疗法。这个然而，进行设计良好的随机对照试验是有必要的，以解决左西孟旦在心源性休克中的潜在应用与确凿证据之间的差距。左西孟旦在这种情况下的作用和位置将在Levoheartshock研究中进行评估，该研究将包括法国的名患者。
结论
什么时候用什么药
对于低血压患者，建议在使用正性肌力药物前使用去甲肾上腺素，包括在院前环境、急诊室和导管室。对于心肌梗死相关的心源性休克，患者应尽早从院前去甲肾上腺素与冠状动脉血运重建的治疗中获益。在重症监护室的，应进行一个完整的血流动力学监测，包括心输出量测量、SVO2或SVCO2、静脉动脉CO2差和乳酸水平。如果持续出现灌注不足的症状，应在去甲肾上腺素中加入多巴酚丁胺。在以前用β受体阻滞的患者或表现儿茶酚胺相关副作用的患者(从心动过速到儿茶酚胺心肌病)，左西孟旦可能是一个很好的选择，特别是多巴酚丁胺测试后心输出量和心率没有增加的时候。
多少剂量
一般来说，正性肌力药物和血管加压药物应尽可能在最低剂量和最短时间内使用。因此，一旦达到治疗目标，治疗临床医师应结合密切的临床、生物学和血流动力学监测，减少剂量。重要的是，当休克变得难治性时(已经使用高剂量加压剂或正性肌力药物剂量、高乳酸血症、器官衰竭，尤其是肾和肝衰竭)，应立即讨论使用机械循环支持而不是增加或增加药物。文献中没有准确的去甲肾上腺素剂量阈值来确定心源性休克的难治性。然而，在所有病例中，在肾或肝衰竭发生之前，应尽早使用心脏辅助。最后，最近的数据表明心脏辅助的有益作用，特别是在在早期植入时使用临时左心室辅助装置，以降低左心室负荷并降低儿茶酚胺的需求。
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